Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 2-23

Pharmaceutical Technology 16 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº2 Aplicações de mRNA além de vacinas “A própria essência do que torna o mRNA uma ótima maneira de fornecer vacinas é o desafio real de torná-lo algo diferente do que apenas destinado a esse propósito, ou seja, sua capacidade inerente de causar ativação e alarme dentro de sistemas imunológicos adaptativos alta- mente sofisticados”, diz Stephen Rapecki, diretor de Terapias Experimentais, UCB. “Precisamos criar meios aprimorados para disfarçar e entregar o mRNA em si e tam- bém seu pacote de entrega, se isso puder ser feito”, continua Rapecki. “O segundo desafio é entregar o mRNA à célula ou órgão alvo. As vacinas de mRNA administradas por via subcutânea provavelmente entregam sua carga útil imunogênica às células apresentadoras de antígeno, no local da injeção, e aos linfonodos drenantes. Isso permite que doses pequenas e direcionadas de vacina sejam amplificadas, pois a reação imune é o resultado pretendido, não a produção da proteína em si. Entregar uma proteína para corrigir uma condição ou substituir uma ver- são defeituosa de uma proteína exigirá quantidades muito maiores do que para a imunização, talvez até mil vezes superior. Esses desafios de fabricação, porém, não são intransponíveis, dadas as oportunida- des empolgantes que o mRNA oferece aos caçadores de fármacos”, afirma ele. O próximo obstáculo, comum a qual- quer terapia medicamentosa, é o meta- bolismo hepático e a toxicidade. Uma abordagem aqui, continua Rapecki, “é anexar uma porção de direcionamento à LNP [nanopartícula lipídica], que normal- mente pode ser um peptídeo, anticorpo ou fragmento de anticorpo. Isso não evita o fígado, mas pode potencialmente influenciar a seletividade em favor do tipo de célula de interesse. O desafio final para expandir o mRNA além das vacinas pode ser um ponto forte ou fraco, dependendo do seu ponto de vista. Esta é a natureza transitória da expressão do mRNA, que pode variar de horas a muitos dias, mas não meses ou anos, o que pode desblo- quear aplicações que atualmente são de domínio da entrega viral. O desenvolvimento iterativo de se- quências de mRNA não naturais, mRNA autoamplificador e agora mRNA circular estão começando a estender a duração da expressão da proteína entregue pelo mRNA, mas ainda há a previsão de que as terapias de mRNA fora do campo da vacina precisarão de doses repetidas para serem verdadeiramente eficazes. Isso leva a quais aplicações virão depois das vacinas de doenças infecciosas. O mais fácil não será evitar uma resposta imune, mas confiar nela e fornecer vacinas contra o câncer, muitas das quais podem ser personalizadas por meio do sequenciamento de antígenos tumorais, para descobrir quais fornecem as melhores respostas antitumorais ... Além das vacinas existe as aplicações não imunogênicas já mencionadas. As- sumindo, muito hipoteticamente, que a imunogenicidade seja bastante reduzida, a próxima aplicação será provavelmente a entrega de proteína a órgãos fechados, como o olho, cérebro, etc. Isso necessitará de doses grandes e de administração re- petida de modo que a durabilidade dessas respostas seja crucial. As LNPs periféricas direcionadas não imunogênicas, que apre- sentam os maiores obstáculos científicos a serem transpostos, também têm poten- cial de abrir maior espaço terapêutico. Aqui você pode imaginar a alteração de suas próprias células T para se tornarem temporariamente células CAR-T [células T receptoras de antígenos quiméricos], con- tornando a necessidade de terapia celular onerosa e com um perfil de segurança que poderia funcionar fora da oncologia. A entrega de uma proteína às células do sangue, alterando sua sensibilidade no caso de autoimunidade, também deve ser uma possibilidade, fornecendo regimes de dosagem semelhantes aos medicamentos biológicos atuais”. Órgão em um chip Donald Ingber, diretor fundador do Ins- tituto Wyss para Engenharia de Inspiração Biológica da Universidade de Harvard, acredita que a tecnologia Organ Chip está em seu ponto crítico em relação à desco- berta de fármacos e medicina personali- zada. Ele aponta para um estudo em que os cientistas realizaram uma comparação entre modelos animais e Chips de fígado humano, mostrando que esses Chips ofe- recem uma maneira de prever toxicidades hepáticas induzidas por fármacos (1). “Talvez ainda mais importante para sua aceitação pelas agências reguladoras e pelo mundo farmacêutico, este estudo in-