Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 2-23

Pharmaceutical Technology 22 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº2 As mesmas técnicas de modelagem podem ser utilizadas para prever e eluci- dar candidatos a fármacos que possuem as características necessárias para um desenvolvimento potencialmente bem- -sucedido ou, inversamente, podem ajudar a identificar quais programas de desenvolvimento de fármacos podem ser menos bem-sucedidos, antes que muito tempo e custo sejam acumulados nesse programa específico. Particularmente, os mAbs, que são uma classe terapêutica importante, possuem farmacologia complexa e propriedades PK/ PD interdependentes. Compreender a PK e PD dos mAbs e sua atividade biológica, bem como seus mecanismos de ação, são fatores cruciais para permitir seu design e seleção. A compreensão desses fatores permite o desenho de estudos apropriados para caracterizar a eficácia e toxicidade do mAb, a tradução dos parâmetros PK/ PD para humanos e a otimização de uma dose e regime para maximizar o sucesso no desenvolvimento clínico (2). Entretanto, a prática de caracterizar a relação entre PK e PD é uma ferramenta importante na fase de descoberta de fármacos. As estratégias de PK/PD devem ser implementadas nas fases iniciais da pesquisa, durante os projetos de desco- berta de medicamentos, porque esses estudos podem permitir uma transição bem-sucedida da fase de descoberta para a fase de desenvolvimento (3). Um dese- nho de estudo PK/PD eficaz, bem como análise e interpretação adequadas, podem ajudar os pesquisadores a caracterizar a relação PK-PD. A compreensão da rela- ção permitiria entender o mecanismo de ação de fármacos e ajudaria a identificar as propriedades PK que podem ajudar a melhorar e otimizar o design do composto do fármaco (3). Para saber mais sobre a necessidade de estudos PK/PD no desenvolvimento inicial de mAb e as formas mais confiáveis de conduzir esses estudos, para gerar dados compatíveis com os registros de aplicação de novos fármacos experimentais (IND), a Pharmaceutical Technology Europe con- versou com Maotian Zhou, PhD, Cientista Principal do Departamento de Serviços DMPK, na WuXi AppTec. PK no desenvolvimento inicial PTE: No desenvolvimento inicial de um novo mAb, que papel a PK desempe- nha no ciclo de desenvolvimento? Zhou (WuXi AppTec): A PK desempe- nha um papel importante no desenvolvi- mento inicial da terapêutica de mAb. Isso é ainda mais aparente quando o anticorpo é projetado contra um novo alvo, ou caso o anticorpo pretenda ser o melhor fármaco da categoria, em uma arena já competitiva, com alvos bem estudados (ou seja, HER2, PD1 [proteína de morte celular progra- mada 1]/PDL1 [ligante de morte celular programada 1], etc.). Isso pode diferir das visões anteriores sobre o desenvolvimento de fármacos de mAb. Normalmente assume-se que para anticorpos monoclonais humanizados, as características de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) in vivo/ in vitro compartilham uma semelhança mais significativa do que os fármacos de moléculas pequenas. Sendo assim, a importância dos estudos PK na fase inicial do desenvolvimento do mAb é reduzida. A eficácia (ou farmacodinâmica) parece ser mais significativa na seleção do candidato principal de mAb. A importância dos estudos PK aumenta com uma melhor compreensão dos meca- nismos de fármacos de mAb. Muitos fato- res podem afetar as relações exposição- -resposta de mAb in vivo, a afinidade entre o mAb e seu ligante, a associação entre o mAb e diferentes receptores Fc e as modifi- cações e características físico-químicas do mAb. Esses fatores formam a base para o refinamento contínuo do fármaco de mAb atual. As propriedades PK do mAb atuam como uma ponte entre sua filosofia de design e a eficácia e segurança máximas. A compreensão total dos parâmetros PK do mAb candidato pode fornecer suporte para a seleção de fármacos mAb de destaque. Em resumo, os estudos PK impactam significativamente no avanço de um mAb e devem acontecer no início da descoberta. Forçar um mAb para uma submissão IND sem entender completamente sua PK pode desperdiçar tempo e recursos e/ou resultar em falha do programa. Pareamento PK e PD PTE: Sempre vejo os termos PK e PD juntos ao discutir a triagem de can- didatos a fármacos ou na descoberta de fármacos. Qual é a importância de ambos no desenvolvimento de mAb? É necessário ter dados PK e PD (você pode ter um sem o outro)? Zhou (WuXi AppTec): Simplificando, PK é ‘o que o corpo faz com o fármaco’, enquanto PD é ‘o que o fármaco faz com o corpo’. Explicitamente, a PK descreve quantitativamente o processo de absor- ção e excreção do fármaco pelo corpo. A PD avalia o curso temporal dos efeitos farmacológicos dos fármacos. Para o desenvolvimento de fármacos de mAb, a PK e a PD sempre se comunicam, porque fármacos de mAb geralmente têm efeitos PD de longa duração, e a PD terá um impacto direto sobre a PK. A PK e a PD estão mecanicamente ligadas (diferente- mente de fármacos de moléculas peque- nas). É altamente recomendável ter dados PK e PD para o desenvolvimento de mAb. Os estudos de PK/PD têm papéis distintos em diferentes estágios do desenvolvimento de fármacos mAb. PTE: O que é uma abordagem de ‘melhor prática’ para conduzir estudos PK/PD? Esses estudos precisam necessa- riamente estar em conformidade com os padrões regulatórios? Zhou (WuXi AppTec): Os estudos de PK/PD devem se adequar às diferentes