Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 2-23

Pharmaceutical Technology 23 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº2 exigências de cada etapa da pesquisa. Na fase de descoberta, as avaliações PK/PD facilitam a compreensão da biologia ao validar e confirmar o envolvimento do alvo. Para o estágio de seleção do mAb principal, estudos de PK/PD devem ajudar a selecio- nar o mAb mais ‘potencial’, juntamente com avaliações de eficácia e toxicidade, para minimizar o risco de desvio do alvo. No estágio IND, os estudos sistemáticos de PK/PD, juntamente com os estudos de segurança, desempenham um papel vital na tradução do conhecimento pré-clínico para os primeiros estudos clínicos em hu- manos. Na fase clínica, estudos PK/PD mais aprofundados podem identificar as covari- áveis e fontes potenciais de variabilidade populacional, estabelecendo relações exposição-resposta em diferentes coortes. Finalmente, esses estudos suportam a seleção adequada da dose, otimização de regime e estabelecimento de ferramentas de biomarcadores. Os estudos de PK/PD devem cumprir a orientação regulatória, durante e após a fase IND do desenvolvimento do fármaco de mAb. Também é útil fazer referência aos padrões regulatórios na fase inicial do desenvolvimento de medicamentos. Dado que os regulamentos são frequentemente adaptados, com base nas lições aprendidas emmuitos casos reais de desenvolvimento de fármacos, os itens fundamentados na orientação regulatória geralmente repre- sentam pontos chave no desenvolvimento de fármacos. Por exemplo, uma bioanálise PK de mAb na fase de descoberta, utili- zando um método parcialmente validado (validando parâmetros específicos como seletividade e estabilidade) tornará a quantificação de mAb mais confiável em uma matriz não convencional. Desafios de dados PTE: Que papel ou impacto os estu- dos de PK/PD têm em um registro IND para um novo mAb? Eles são relevantes nesse estágio? Zhou (WuXi AppTec): Os estudos PK/ PD são materiais essenciais para uma submissão IND. Os estudos PK/PD atendem ao seguinte propósito na fase IND para desenvolvimento de mAb: integrar dados de farmacologia e toxicologia e ajudar a correlacionar o conhecimento pré-clínico ao primeiro estudo clínico em humanos; reconciliar estudos de toxicologia para definir a dose máxima tolerada (MTD) e selecionar a primeira dose em humanos; projetar um esquema de escalonamento de dose; e projetar a dose eficaz na clínica. PTE: Quais são atualmente os prin- cipais desafios analíticos/técnicos na condução de estudos PK/PD em novos mAbs? Zhou (WuXi AppTec): Vários desafios existem atualmente em estudos PK/PD para fármacos de mAb. Primeiro, as suposi- ções utilizadas para simplificar as relações exposição-resposta na modelagem PK/PD podem nem sempre ser apropriadas. Por exemplo, no passado, o modelo PK/PD assumia que a concentração do fármaco nas células tumorais estava relacionada ao efeito de morte celular. No entanto, na ausência de uma medição real da cascata de distribuição, a validade dessa suposição é incerta. Em segundo lugar, a tradução de animais (pré-clínicos) para humanos (clí- nicos), com base na modelagem PK/PD, também é desafiadora. Além disso, as su- posições de modelagem PK/PD existentes são geralmente baseadas em experiências anteriores, pois tais estudos são neces- sários para entender a aplicabilidade de novos mAbs. Em terceiro lugar, a confiabilidade dos dados PK/PD depende da seleção de um método/plataforma analítica adequada, o que pode ser um desafio em alguns ca- sos. A bioanálise deve sempre seguir um princípio de adequação ao propósito. Com base nas propriedades do ligante (como solubilidade e concentrações endógenas), disponibilidade de reagentes críticos e sensibilidade desejada, um formato de ensaio adequado precisa ser projetado. Há um esforço contínuo em relação à otimização da estratégia analítica PK/ PD. A capacidade de acelerar a pesquisa e desenvolver mAbs seguros e eficazes depende menos de ferramentas e mais de habilidades, conhecimento e experiência do investigador. Os desenvolvedores e patrocinadores de fármacos que não têm tempo, capacidade ou experiência para conduzir essas investigações internamente devem considerar trabalhar com um par- ceiro de testes PT Referências 1. M. Penney and B. Agoram, Br J Clin Pharmacol. 77 (5) 740–745 (2014). 2. A.V. Kamath, Drug Discovery Today: Technologies 21–22, 75–83 (2016). 3. T. Tuntland, et al., Frontiers in Pharmacology 5 (2014).