Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-23

Pharmaceutical Technology 8 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº3 Alguns produtos biológicos são menos estáveis no estado líquido, podendo so- frer hidrólise, levando à agregação e/ou desnaturação de proteínas. Além disso, o armazenamento e transporte de produtos a granel em seu estado líquido ou conge- lado aumenta a necessidade de requisitos e validação de transporte da cadeia fria”, confirma Ashutosh Sharma, pesquisador do Centro de Pesquisa em Biotecnologia Farmacêutica e Molecular, SETUWaterford (Anteriormente, Waterford Institute of Te- chnology), Irlanda. “Para combater alguns desses desafios, a liofilização de produtos biológicos é considerada adequada para muitos produtos”. Extremamente importante A liofilização de produtos terapêuticos é uma técnica bem estabelecida na indús- tria. O processo de liofilização em lote é comumente utilizado em uma variedade de produtos biológicos, como enzimas, an- ticorpos, proteínas de fusão, nanocorpos, vacinas, hormônios e produtos de terapia genética, de acordo com Sharma. “Algumas vantagens da liofilização incluem maior estabilidade e prazo de validade aumentado para produtos bio- lógicos lábeis, decomposição química reduzida, menos requisitos de cadeia fria e baixo teor de umidade residual pós- -processamento”, diz ele. De acordo com pesquisas de mercado, espera-se que o mercado global de serviços de liofilização para biofármacos cresça a uma taxa composta anual de 10,1% entre 2022 e 2030 (2). Esse crescimento é, sem dúvida, reflexo da crescente demanda por biofármacos que está sendo teste- munhada pela indústria como resultado da alta especificidade das terapias para o tratamento de doenças generalizadas, bem como de suas interações aprimoradas com receptores celulares e outras biomoléculas, observa Sharma. “Sendo produtos de alto valor, garantir um alto padrão de segurança, qualidade e eficácia de biofármacos é de extrema im- portância”, diz Sharma. “Conforme revisão de Gervasie et al. (3), cerca de 34% dos produtos biológicos no mercado europeu são formulações liofilizadas. Dois impul- sionadores principais para esta técnica são melhorar e aumentar o prazo de validade de medicamentos biológicos e reduzir as complexidades associadas aos requisitos da cadeia fria de produtos líquidos e/ou congelados a granel, enquanto a técnica em si tem seus próprios desafios”. Desafios convencionais Ao liofilizar produtos farmacêuticos, há várias operações unitárias de envase/aca- bamento além da liofilização, tais como congelamento-descongelamento, tempo fora da refrigeração, envase de frascos e assim por diante, que precisam ser con- sideradas, o que poderia potencialmente impactar os atributos críticos de qualidade dos produtos (CQAs), enfatiza Sharma. No entanto, com foco na liofilização conven- cional, que é uma das principais opera- ções unitárias para produtos liofilizados, existem alguns desafios importantes que devem ser observados, afirma ele. “Em primeiro lugar, os longos tempos de processamento, que podem variar de dias a semanas, com altos custos de capital e alto consumo de energia, levando à eficiência reduzida no processo geral [são um desafio significativo]”, diz Sharma. Então, há o potencial de alguns pro- dutos sbiológicos sofrerem desnaturação pelo frio durante o processo de liofiliza- ção, continua Sharma. “A exigência de componentes de formulação apropriados, incluindo crioprotetores e lioprotetores, bem como seu impacto na temperatura geral de transição vítrea e temperatura de fusão, é muito essencial no estágio de desenvolvimento da formulação antes da liofilização”, diz ele. Outras preocupações dizem respeito à transferência de calor e massa, bem como à ampliação do processo - todos os quais estão em discussão (4-6) - que podem depender do projeto do secador, fechamento do recipiente, condição de carga e formulação do produto, enfatiza Sharma. “Os frascos situados na borda das prateleiras secam mais rápido do que os frascos presentes no centro devido à radiação das paredes da câmara, causando problemas de heterogeneidade entre os frascos”, diz ele. “Além disso, por ser um processo es- tático, a liofilização aumenta o risco de rejeição de todo o lote em caso de falha do processo. Um processo em lote é limitado ao processamento de pequenos volumes de doses unitárias, o que aumenta a neces- sidade de um grande número de frascos”, especifica Sharma. “A intervenção humana durante o processo pode aumentar o risco de contaminação, apesar das boas práticas de fabricação (BPF) vigentes”. Sharma aponta que a reconstituição de certas tortas de alta concentração de proteína liofilizadas pode ser problemático e demorado quando comparado aos pós de fluxo livre, que são produzidos por técnicas alternativas de secagem. Esses desafios também estão evoluindo com o avanço contínuo e a crescente com- plexidade das terapias biofarmacêuticas em desenvolvimento. “Para atender às necessidades dos pacientes, alguns pro- dutos biológicos são necessários em doses múltiplas. Cada dosagem requer um ciclo de liofilização completamente diferente, com qualificação e validação adicionais para diferentes operações unitárias de en- vase/acabamento, cadeia de suprimentos de componentes de embalagem primária, validação de esterilização e limpeza, integridade do fechamento do recipiente e assim por diante, aumentando assim a complexidade dessa técnica para certos medicamentos”, afirma Sharma. Abordagens alternativas “Para combater alguns dos desafios associados à liofilização convencional, tecnologias alternativas de secagem estão gradativamente ganhando popularidade para a fabricação de biofármacos”, afir- ma Sharma. A título de exemplo, Sharma destaca alguns dos processos e tecnologias contínuas que estão atualmente em de- senvolvimento, como a tecnologia de lio- filização de doses unitárias, desenvolvida por RheaVita e Ghent University (7), ou a liofilização contínua de frascos suspensos, que foi desenvolvida e descrita em patente de 2018 (8). Outra abordagem alternativa que ga- nhou algum interesse na indústria foi a secagem por pulverização eletrostática,