Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 3-24

Pharmaceutical Technology 44 Edição Brasileira - Vol. 28 / Nº3 • Provas de aerossóis com modelos anatômicos realistas de boca- -garganta e perfis respiratórios representativos para estudar o depósito de partículas do fármaco. • Modelos algébricos e de dinâmica de fluidos computacional para modelar o transporte e o depósito de partículas de fármacos nas vias respiratórias. Caracterização microestrutural e estudos combinados de dissolução/ permeabilidade para pesquisar a libe- ração do princípio ativo, após a fase de sedimentação. • Modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK, por sua sigla em inglês) validados para prever re- sultados clínicos em determinadas populações de pacientes a partir de provas in vitro. • Provas de estabilidade aceleradas e perfis extraíveis/lixiviáveis para detectar e atenuar, o antes possível os problemas de estabilidade e de compatibilidade dos componentes dos dispositivos. Analisemos mais detalhadamente alguns dos dados que já foram gerados utilizando estas e outras ferramentas complementares para conhecer me- lhor as propriedades fisicoquímicas dos propelentes com um PCG mais baixo e respaldar as atividades de reformulação. Estudo 1: Exploração da solubilidade dos fármacos A Figura 2 mostra os dados de solubilidade da beclometasona nos propelentes atuais e de próxima ge- ração, medidos mediante ressonância magnética nuclear de alta pressão. A solubilidade do princípio ativo deter- mina sua formulação em forma de so- lução ou suspensão. Para a formulação em solução, a solubilidade influi na necessidade de cossolvente enquanto que, numa formulação em suspensão, controla a estabilidade do tamanho das partículas. Aqui, foi observado que a beclometasona tinha uma solubilida- de muito maior no HFA 152a (400 µg/ mL) que nos outros três propelentes, o que indicava uma oportunidade para a formulação baseada em soluções com níveis relativamente baixos de cossolvente. Estudo 2: Pesquisa sobre a dinâmica das gotas. A Figura 3 mostra os dados do tamanho e a velocidade das gotas de quatro formulações placebo que contém somente propelente medidas em função da distância à boquilha, com PDA, numa taxa de fluxo de prova de 30 L/min. Os dados também foram medidos em condições de ausência de fluxo (não se mostram). O tamanho e a velocidade das gotas influem na taxa de evaporação em aerossol nas primeiras fases da ad- ministração do fármaco, o qual afeta ao seu depósito nas vias respiratórias. Em condições de ausência de fluxo (0 L/min), a dinâmica da plumagem foi muito comparável a todos os propelentes, porém a 30 L/min (a ve- locidade especificada para as provas compendiais dos pMDI) existem claras diferenças. Os propelentes de menor PCG dão lugar às gotas maiores perto da boquilha, mesmo que esta tendên- cia não se mantenha; os tamanhos de gota maiores são registrados com as distâncias maiores com HFA 227 e HFO 1234ze. Em síntese, observa-se um pa- drão algo complexo e diferenciado na evolução do tamanho das gotas, que pode ser útil para dilucidar o depósito na boca e a garganta e determinar o que chega ao pulmão. As tendências da velocidade da plumagem são mais simples, com uma velocidade que decai com todos os propelentes em função da distância à boquilha; o HFA 152a mostra um declive mais lento, o HFA 227 é o mais rápido.. Estudo 3: Pesquisa sobre a carga líquida A Figura 4 mostra os dados de carga das gotas produzidas com cada um dos propelentes, em função do tamanho da gota, medidos em colaboração com a Figura 2: A beclometasona é notavelmente mais solúvel em HFA 152a que em propelentes alternativos.