Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 4-23

Pharmaceutical Technology 14 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº4 de interesse, como potência no alvo , absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) precoces e seletivi- dade. Utilizar modelos generativos e preditivos dessa maneira proporciona a capacidade de escolher melhor os compostos para síntese e teste. “O sucesso é altamente dependente da utilidade preditiva de tais modelos. No mínimo, os modelos devem ser ca- pazes de remover os compostos com menor probabilidade de sucesso em atender o perfil desejado. Embora as expectativas sejam tipicamente muito maiores onde estamos nos esforçando para previsões quantitativas de dados in vitro e estendendo nossos esforços de modelagem para farmacocinética, eficácia e segurança”, diz Wishart. Por exemplo, Charles River, com seu parceiro, Valo Health, criou uma abordagem orientada por AI de ponta a ponta para a descoberta de fár- macos - neste caso, a descoberta de pequenas moléculas - chamada Logica, diz Wishart. Essa abordagem combi- na AI computacional e abordagens experimentais para identificação e otimização de ocorrências. “Modelos computacionais baseados em ligan- tes são usados para vasculhar vastas áreas do espaço químico em busca de possíveis séries de ocorrências. Se não houver dados de literatura para de- senvolver os modelos computacionais para o alvo, a Logica simplesmente aproveita a triagem experimental de alto rendimento (HTS) e a triagem de biblioteca codificada de DNA (DEL) para gerar os dados iniciais e alimentar a descoberta de ocorrências e a cons- trução de modelo”, explica. Nesse cenário, compostos de su- cesso são otimizados para protótipos avançados e, em última análise, para candidatos clínicos por meio de abor- dagens guiadas por AI/ML, para reduzir o risco de compostos candidatos e garantir que apenas os melhores can- didatos progridam. “O conceito Logica resulta emmenos ciclos de design, me- nos compostos sintetizados e testados, e melhora na tomada de decisão sobre a progressão”, diz Wishart. “A oportunidade de integrar os componentes ‘projeto’ e ‘análise’ do ciclo projetar-realizar-testar-analisar (DMTA), com avanços na previsão de rotas sintéticas e automação na sínte- se, parece tentadoramente próxima”, continua Wishart. Ele observa que é possível vislumbrar um futuro próximo em que os especialistas em descoberta de fármacos estarão conduzindo partes da trajetória de descoberta de fárma- cos por meio de sistemas de circuito quase fechado, incluindo projetos e síntese, purificação e testes automa- tizados aprimorados por AI/ML. “O ciclo DMTA para descoberta de pequenas moléculas é, obviamente, uma área muito específica de desco- berta de fármacos, e também há mui- tos pioneiros tecnológicos aplicando princípios semelhantes em projeto, otimização e desenvolvimento de ou- tras modalidades, incluindo anticorpos e peptídeos”, afirma Wishart. Suporte de fase inicial Ao aprimorar os estágios iniciais de P&D e descoberta de medicamentos, a indústria está buscando maneiras mais rápidas de gerar, obter insights e tomar decisões para levar terapias aos pacientes o mais rápido possí- vel, enfatiza Wishart. Uma maneira de ganhar velocidade é por meio do gerenciamento adequado de ensaios pré-clínicos. “Quanto melhor geren- ciarmos nossos dados pré-clínicos dentro das organizações e entre orga- nizações, maior será a probabilidade de fazer isso [velocidade até o paciente] acontecer”, diz Wishart. “Ao projetar sistemas digitais que simplificam a coleta, organização, visualização e compartilhamento desses dados, contribuímos para o progresso em direção à descoberta mais inteligente de fármacos. Isso começa com uma forte arquitetura digital, padrões de dados e conectividade de conjuntos de ferramentas”. Atualmente é de grande ajuda que várias organizações estejam traba- lhando juntas para juntar as peças e alavancar os avanços nesses conjuntos de ferramentas, incluindo AI, ML e automação. “Nós nos vemos como um ator importante no ecossistema dessas tecnologias”, afirma Wishart. “A AI híbrida e as previsões infor- madas por modelo do comportamento do fármaco informam o projeto do teste pré-clínico para ser prescritivo do teste e ortogonalmente confirma- dor dos testes”, acrescenta Varshney. Por exemplo, ela explica, as previsões baseadas em AI podem orientar quais experimentos com ratos devem ser conduzidos e como conduzi-los; além disso, também podem explicar discrepâncias e variabilidades de observações, o que pode elucidar vias importantes da doença. “O desenvolvimento inteligente de fármacos tem tudo a ver com acele- rar as terapias até os pacientes e, ao mesmo tempo, reduzir a pesquisa e o desenvolvimento desnecessários”, diz Varshney. Para tanto, a introdução de técnicas como análise preditiva no início da descoberta de candidatos a fármaco pode eliminar compostos in- satisfatórios muito mais rapidamente. Estreitar o campo com essas técnicas, antes de realizar testes em modelos animais, que geralmente resultam em falsos positivos, pode economizar milhões de dólares em testes e ensaios, afirma ela. Enquanto isso, fechar a “lacuna translacional” inicial pode aumentar o número de candidatos a fármaco bem-sucedidos que entram em ensaios clínicos. “A descoberta de fármacos é ex- tremamente difícil, sendo geralmente uma indústria de alto risco e alta