Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 4-23

Pharmaceutical Technology 18 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº4 À medida que os produtos farmacêuticos avançaram, uma grande variedade de novas formulações foi desenvolvida, e todas precisaram de testes de dissolução. A dissolução evoluiu para acomodar formas farmacêuticas exigiam tem- pos de liberação prolongados, várias mudanças de meio e muito mais. Mais recentemente, produtos da combinação fármaco-dispositivo desafiaram ainda mais os testes de dissolução ao precisar testar volumes extremamente baixos por vários dias ou semanas para implantes. Atualmente, tornar os IFAs menores em nanopartículas é o novo desafio para o teste de dissolução. As nanopartículas estão se tornando mais prevalentes para superar os dois principais desafios em desenvolvimento de fármacos: baixa solubilidade e baixa permeabilidade. A área de superfície de um medicamento está diretamente correlacionada à velocidade com que um produto se dissol- ve. As formas farmacêuticas de liberação imediata tendem a ser comprimidos desintegráveis e pós para aumentar essa área de superfície. As nanopartículas oferecem uma maneira de aumentar ainda mais a área de superfície e permitir maiores taxas de dissolução. O tamanho menor das partícu- las também permite que elas sejammais permeáveis através das membranas celulares, para chegar mais facilmente ao local de ação no corpo. No entanto, esses tamanhos de partícula menores re- presentam desafios aos testes de dissolução in vitro. A dissolução é essencialmente um processo de três etapas: uma preparação da amostra em um recipiente ou célula de dissolução, a análise da(s) alíquota(s) e uma etapa inter- mediária de filtração. A filtração é um aspecto crítico do teste de dissolução, pois separa as partículas de fármaco não dissolvidas da amostra de dissolução. À medida que as partículas de fármaco ficam menores, a filtração des- sas partículas se torna mais difícil. Filtros de dissolução convencionais são frequentemente vistos como filtros de ponta de cânula ou filtros de seringa. Os filtros de ponta de cânula podem variar em tamanho, de 1 a 70 mícrons, que são muito grandes para formulações de nanopartículas. Os filtros de seringa oferecem filtração mais fina, de até 0,2 mícron; no entanto, esses filtros ainda podem ser muito grandes ou enfrentar outros desafios com contrapressão ou dissolução artificial. Além de seu tamanho, essas partículas também podem se aglomerar mais facilmente, levando a desafios de filtração ainda maiores. Os filtros de dissolução convencionais têm uma variedade de desafios associados a eles para uso com nanopartículas. As duas formas comuns pelas quais as nanopartículas são filtradas são através de filtros convencionais e membranas de diálise. Ambas as abordagens têm problemas associados a elas, levando a dados não confiáveis ou taxas de disso- lução que não se correlacionam com as condições in vivo. Os filtros de dissolução convencionais têm uma variedade de desafios associados a eles para uso com nanopartículas. Para filtros de 0,2 mícrons e superiores, as nanopartículas são pequenas o suficiente para passar diretamente pelo filtro ou podem se aglomerar no filtro, resultando em altas contrapressões que podem fazer com que os filtros sejam rompidos. Quando as partículas não dissolvidas alcançam o tubo de ensaio ou o frasco de cromatografia líquida de alta performance (HPLC), elas continuam a se dissolver lá. Isso causa concentrações mais altas e variáveis, distorcendo os resultados da dissolução. Filtros convencionais menores também foram testados; no entanto, esses filtros bloqueiam rapidamente levando a filtração ineficiente e resultados inadequados (Figura 1). Outra opção é colocar as nanopartículas em uma mem- brana de diálise, como Float-A-Lyzer, e colocá-la no reci- piente de dissolução. Neste caso, a membrana é utilizada essencialmente como um filtro, sendo eficaz para isso. O desafio com o uso de um dispositivo como este, no entanto, é que ele não permite a mistura adequada das nanopartículas dentro da membrana, levando a uma de- saceleração artificial da liberação da dissolução. Os dados observados em muitos desses experimentos mostram que a etapa limitante da velocidade da dissolução é a difusão através da membrana, e não o próprio processo de disso- lução (Figura 2). Para que os dados de dissolução sejam significativos, deve haver uma correlação feita entre as Perfis de dissolução de nanopartículas de ibuprofeno a 200 mg/900 ml em tampão acetato pH 4,5, utilizando diferentes filtros de seringa (0,45 µm, 0,2 µm e 0,02 µm) e o Sistema Agilent NanoDis. FIGURA 1