Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 5-23

Pharmaceutical Technology 10 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº5 Em condições ácidas, aminas secun- dárias ou terciárias reagem com nitri- tos para formar nitrosaminas. Existem várias vias pelas quais as nitrosaminas podem ser introduzidas ou geradas como impurezas em produtos farma- cêuticos. Existem evidências de que, apesar das etapas de processamento e purificação, as espécies reativas, sejam intencionalmente adicionadas ou formadas durante o processo ou se- quência de reação (por exemplo, nitri- tos e aminas secundárias na presença de condições ácidas), podem continuar para as etapas subsequentes. Atenção especial deve ser dada à formação de heterociclos contendo nitrogênio pelo emprego da azida. Deve ser seguido de têmpera com nitrila para remover o excesso de azida. O fármaco pode degradar-se em algumas condições, resultando na formação de nitrosa- minas dialquilaminas (6). Recomenda-se que os fabricantes devem considerar os limites de inges- tão admissível (AI) estabelecidos por diferentes agências como a agência europeia de medicamentos (EMA), FDA, Swissmedic, agência nacional de vigilância sanitária (ANVISA), e Heal- th Canada ao determinar os limites de especificação para impurezas de nitrosamina em API e produtos far- macêuticos (7,8). Detecção de nitrosaminas Todas as agências reguladoras esperam que os métodos existentes baseados em determinadas matrizes sejam modificados para novas matri- zes/interferências, e os novos métodos devem ser validados para a detecção de outras nitrosaminas nos estágios de produto e substância medicamentosa. Diferentes instrumentos são utilizados para estimar o nível de traço de impu- rezas, que é de cerca de 0, 03 PPM ou menor. A estimativa inicial começou com a análise de nove impurezas de nitrosamina, e hoje, existem 30 pos- síveis impurezas de nitrosamina que precisam ser estimadas em produtos. Isso se soma aos desafios referen- tes à especificidade, sensibilidade, limite de detecção (LOD) e limite de quantificação (LOQ) com recuperação aceitável em um ambiente de boas práticas de fabricação (BPF). Dado o trabalho significativo aqui envolvido, organizações de pesquisa por contra- to, organizações de manufatura por contrato (CRO-CDMOs) desenvolve- ram capacidades especializadas para apoiar o desenvolvimento de métodos analíticos, validação e testes de lotes de rotina. As agências reguladoras podem também atualizar os seus métodos publicados para melhorar os seus li- mites de detecção e quantificação. Se atualizadas, as agências reguladoras esperam que os fabricantes atualizem seus métodos para atingir limites com- paráveis e apliquem os novos limites, se houver, na tomada de decisões sobre adequação do lote. Uma abordagem baseada em árvore de decisão de três passos foi publicada por várias agências reguladoras com prazos para cumprir os requisitos, o que é útil para os fabricantes fabri- cantes seguirem. As atuais orientações regulamentares disponíveis para as nitrosaminas estão disponíveis para as três fases: avaliação do risco, testes confirmatórios e alteração da autori- zação de comercialização (9). Ferramentas In-silico para a detecção de nitrosaminas Ferramentas In-silico oferecem uma abordagem promissora para a detec- ção de nitrosaminas, fornecendo um método computacional para prever sua presença. Essas ferramentas utilizam algoritmos e bancos de dados avança- dos para analisar estruturas químicas