Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 5-23

Pharmaceutical Technology 11 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº5 e identificar potenciais impurezas de nitrosamina. A diretiva da EMA afirma que um ensaio de Ames ou de células de mamíferos só pode ser utilizado para a avaliação do potencial mutagê- nico. A avaliação da carcinogenicidade utilizando bioensaios de cancro em ro- edores demora muito tempo e envolve um custo significativo (10). Os bioensaios em roedores transgê- nicos são relativamente insensíveis a baixas doses de exposição, e estudos extensos seriam necessários para per- mitir um cálculo robusto das doses de referência. Estudos adicionais seriam necessários para todas as impurezas de nitrosamina que são relevantes. Ferramentas in-silico para predi- ção de mutagenicidade de impure- zas farmacêuticas são aceitas pelas agências reguladoras como indicado na diretriz ICH M7-R (5), no entanto, uma abordagem semelhante ainda não foi relatada para as nitrosaminas como um contaminante. A equipe de avaliação da segurança da Syngene preferiu utilizar a análise in-silico para desenvolver um ensaio de triagem para a predição qualitativa. Derek Nexus 6.1.0 ou Derek Knowledge Base 2020 1.0 e Sarah Nexus 3.1.0 (Lhasa Limited, reino unido) foram empregados para estudar a mutagenicidade e carcino- genicidade das nitrosaminas. No gene Syngene, 40 resultados de predição in sílico de mutagenicidade e carci- nogenicidade de nitrosaminas foram comparados com dados in vitro e in vivo compilados de domínio público (11,12). A análise ICH M7-R utilizando as ferramentas em conjunto previu com precisão a mutagenicidade e a carci- nogenicidade das nitrosaminas. Assim, embora esses achados necessitem de validação adicional de outros grupos de pesquisa que trabalham nesse domínio, a abordagem do uso de análises in sí- lico para predizer a mutagenicidade e carcinogenicidade parece promissora. Conclusão A presença de impurezas relacio- nadas ao processo, particularmente nitrosaminas, pode ter impactos sig- nificativos na qualidade do produto, eficácia e segurança do paciente, se presentes acima dos limites aceitá- veis. Uma abordagem abrangente e sistemática, juntamente com fortes capacidades analíticas, ajuda a ga- rantir o controle e a das impurezas de nitrosamina, salvaguardando assim a qualidade e a segurança dos produtos farmacêuticos PT Referências 1. FDA. Information about NitrosamineImpurities in Medications. FDA.gov/drugs(Sep. 1, 2020). 2. EMA. Questions and Answers for Marketing Autho- risation Holders/Applicants onthe CHMP Opinion for the Article 5(3) ofRegulation (EC) No 726/2004 Referral on Nitrosamine Impurities in Human Medi- cinal Products (March 30, 2023). 3. WHO. Information Note Update on Nitrosamine Impurities. WHO.int, Medical Product Alert, Nov. 20, 2019. 4. Agilent Technologies. Nitrosamine Impurity Applica- tion Guide, ConfidentlyDetect and QuantifyMutage- nic Impurities in APIs and Drug Products. Agilent.com, Application Guide (Sep. 14, 2020). 5. ICH. M7(R1) Assessment and Control ofDNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, Step 4 Version (2017). 6. FDA. Guidance for Industry, Control ofNitrosamine Impurities in Human Drugs (CDER, February 2021). 7. AZIERTA Life Sciences & Health Consulting. Nitrosa- mines EU/FDA/ANVISA. eBook (2022). 8. Health Canada. Nitrosamine Impurities in Medica- tions: Guidance. Canada.ca/en/health-canada (last updatedApril 17, 2023). 9. Rao B. Nitrosamine Impurities—Current Regulatory Status. Spinco Biotech- Cutting Edge J online, De- cember 2021. 10. EMA. Assessment Report: ProcedureUnder Article 5(3) of Regulation EC(No) 726/2004 Nitrosamine Impurities in Human Medicinal Products (June 25, 2020). 11. NIH National Library of Medicine. Carcinogenic Po- tency Database. Nlm.nih.gov/databases/download/ (accessed Oct.21, 2022). 12. Lhasa Ltd. Carcinogenicity Database.carcdb.lhasali- mited.org (2022). Ferramentas In-silico oferecem uma abordagem promissora para a detecção de nitrosaminas, fornecendo um método computacional para prever sua presença