Pharmaceutical Technology Brasil Ed. 5-23

Pharmaceutical Technology 8 Edição Brasileira - Vol. 27 / Nº5 Se não forem adequadamente detec- tadas e purificadas a níveis aceitá- veis, essas impurezas levariam a uma qualidade inaceitável do produto, resultando potencialmente em efeitos adversos para os pacientes. Uma dessas classificações de im- purezas é chamada de nitrosaminas. Todos os medicamentos para uso humano devem estar isentos de impurezas de nitrosamina e, se es- tiverem presentes, as impurezas de nitrosamina devem estar em baixa concentração. Em colaboração com os seus homólogos reguladores, a FDA estabeleceu limites de ingestão diária aceitáveis internacionalmente reconhecidos para as nitrosaminas (1). Independentemente do status de comercialização ou do tipo de produ- to, incluindo genéricos e produtos de venda livre (2), porque as nitrosaminas podem aumentar o risco de câncer se os pacientes forem expostos a eles aci- ma dos níveis aceitáveis e por longos períodos (3). Se medicamentos contendo níveis de nitrosaminas acima dos limites de ingestão diária aceitável, forem libe- rados no mercado, o FDA exige que o fabricante recolha os medicamentos. A detecção de nitrosaminas em vários medicamentos comerciais resultou na fabricação de recall de lotes seguido de uma revisão dos processos de síntese dos APIs pelos titulares de autoriza- ções de comercialização (MAHs). As impurezas de nitrosaminas são prováveis carcinógenos humanos em fármacos. Em colaboração com contrapartes regulatórias em todo o mundo, a FDA emitiu orientações para a API e fabricantes de medicamentos sobre as ações adequadas que preci- sam tomar para detectar e prevenir níveis inaceitáveis de impurezas de ni- trosamina em produtos farmacêuticos. Há várias maneiras pelas quais os contaminantes indesejáveis podem ser criados A formação de nitrosaminas pode ser devido a materiais de partida e in- termediários contaminados, materiais reciclados de fornecedores não quali- ficados, equipamentos contaminados, contaminação cruzada. A partir de di- ferentes processos na mesma linha de produtos, ou degradação da substância farmacêutica durante a formulação final do produto acabado (4). Solventes, solventes reciclados, re- agentes, catalisadores, água, excipien- tes, ou auxiliares de processamento para produzir o produto final do medi- camento podem resultar na criação de nitrosaminas. Impurezas no sistema de recipiente-fechamento para o produto final do medicamento, também podem conter aminas e são fontes potenciais de um nitrosante agente (por exemplo, nitrila, nitrocelulose). Nitrosaminas como mutagênicos Os compostos N-nitroso (NOCs) estão listados como mutagênicos classe 1, na orientação M7 do conselho internacional de harmonização (ICH) “avaliação e controle de impurezas reativas ao DNA (mutagênicas) em produtos farmacêuticos para limitar o risco potencial de carcinogênese” (5). Além disso, alguns NOCs são listados como compostos de classe 2. Como resultado da significativa toxicidade potencial associada a estas impurezas, recomenda-se a tomada de medidas para controlar e limitar a sua presença em materiais farmacêuticos. Deve ser dada especial atenção à formação de heterociclos nitrogenados pelo emprego da azida