Pharmaceutical Technology Brasil - Líquidos 2020

Pharmaceutical Technology 10 Edição Especial LÍQUIDOS 2020 Sintético versus derivado da planta PharmTech: Existe alguma diferença inerente entre canabinoides à base da planta ou canabinoides sintetizados que pode impactar o desenvolvimento e a formulação do medicamento? Fulper (Catalent): Molecularmente, não há diferenças nos canabinoides à base da planta e canabinoides sintéti- cos. Como com qualquer suprimento de matéria-prima, sempre há a questão de pureza e substâncias relacionadas, que pode diferir entre os dois. A pergunta mais frequentemente parece se originar do desejo de incluir outros componentes do material à base da planta para um efeito terapêutico. A validade dessa abordagem pode ser determinada somente por meio da aplicação da ciência adequada. McNaughton (Lonza): A fonte, sinteti- zada ou extraída, está se tornando menos relevante para o ciclo de desenvolvimento do fármaco para canabinoides à medida que os reguladores aplicam práticas far- macêuticas. Combinações de diferentes canabinoi- des se tornam dispendiosas e um desafio para ser aprovadas devido a permutações de segurança e estudos clínicos exigidas com variações nas proporções desses ma- teriais exigidas para se provar a eficácia e a segurança. Canabinoides puros, de qualquer fonte, e isolados, apresentam a via de aprovação mais direta. Embora existam algumas evidências de que há benefícios em determinados casos para misturas de canabinoides, o cami- nho de aprovação para essa abordagem é proibitivo e é provável, pelo menos em um futuro próximo, que o desenvolvimento de um canabinoide isolado e puro será a via preferida para um produto farmacêutico. Em outros setores, como o mercado de nutracêuticos, é provável que algumas misturas ainda sejam desenvolvidas. Essas misturas podem retornar para as áreas de desenvolvimento farmacêutico assim que as propriedades dos canabinoides sejam mais plenamente caracterizadas individualmente. A natureza de alguns canabinoides de ser psicoativo, e consequentemente por sua presença, de transformar qualquer material em uma substância medicamen- tosa controlada, também apresenta um desafio, principalmente para os produtos extraídos. Entretanto, materiais extraídos ou aqueles sintetizados em um estágio fi- nal de materiais de partida extraídos ainda parecem ser mais baratos do que aqueles totalmente sintetizados, pelo menos por enquanto, mas é provável que isso mude à medida que a química dessa síntese se torne mais comumente utilizada. Soluções atualmente disponíveis PharmTech: Você poderia destacar as soluções atualmente disponíveis que podem ajudar os formuladores a superar os desafios de solubilidade e biodispo- nibilidade associados a canabinoides? McNaughton (Lonza): Embora outras abordagens de aprimoramento da biodis- ponibilidade à base da solubilidade, como a dispersão sólida, possam apresentar alguma melhora, formulações lipídicas são a abordagem natural para moléculas com alta lipofilicidade e baixa solubilidade em água. A solubilidade do canabinoide nos li- pídios, e excipientes associados, cria uma formulação solubilizada geral que evita as limitações do estado sólido quanto à absorção. Fulper (Catalent): Os canabinoides tendem a se situar na Classe IIb (absorção limitada pela taxa de solubilidade) do Sis- tema de Classificação de Desenvolvibilida- de (DCS) e tecnologias de formulação que melhoram a solubilidade intrínseca, como sistemas à base de lipídios ou sistemas de dispersão sólida, podem ajudar a abordar o aspecto de solubilidade da biodisponibi- lidade insatisfatória; entretanto, se o com- posto sofrer alto metabolismo de primeira passagem em geral, a biodisponibilidade permanecerá baixa. O aumento da dose pode às vezes saturar as enzimas envolvidas, mas essa abordagem pode resultar em um aumento dos efeitos colaterais indesejados. O log P desses compostos tende a estar em uma faixa favorável à absorção linfá- tica. O uso de formulações lipídicas que contêm componentes de ácidos graxos insaturados de cadeia longa ajuda a pro- mover a produção de quilomícrons, que são então transportados linfaticamente para a corrente sanguínea e contornam o meta- bolismo hepático de primeira passagem. O grau no qual um canabinoide espe- cífico é incorporado em quilomícrons per- manece uma questão aberta e importante. Benefícios das abordagens à base de lipídios PharmTech: Por que soluções à base de lipídios são particularmente benéficas para produtos derivados de canabinoi- des? Fulper (Catalent): Canabinoides são geralmente instáveis oxidativamente. Plataformas de fornecimento de Softgel usadas para fornecer formulações à base de lipídios são barreiras de oxigênio ex- celentes, e o processo de fabricação de softgel é favorável à proteção da exposi- ção ao ar. Canabinoides geralmente têm boa solubilidade em bases lipídicas de triglicérides, permitindo uma fácil solu- bilização em formulações lipídicas. Essas formulações, por sua vez, são prontamente digeridas pelo organismo em sistemas micelares mistos que são prontamente absorvidos nos enterócitos, as células ab- sortivas intestinais. Canabinoides podem sofrer metabolismo de primeira passagem. Formulações lipídicas que promovem a formação de quilomícrons oferecem um caminho para contornar o metabolismo hepático de primeira passagem. McNaughton (Lonza): Juntamente com o potencial genérico de lipídios para superar as limitações do estado sólido quanto à absorção e apresentar os cana- binoides em uma forma solubilizada para absorção intestinal, os lipídios também apresentam outros benefícios para mo- léculas altamente lipofílicas. Uma contri- buição secundária para a baixa biodispo- nibilidade é o potencial de muitas dessas moléculas para sofrer metabolismo de primeira passagem, onde o medicamento é metabolizado, geralmente pelo fígado, reduzindo a quantidade que atinge circu- lação sistêmica. Para medicamentos com um LogD > 4,7 e solubilidade > 50 mg/g em LCT (triglicérides de cadeia longa) (3), a formulação adequada pode promover a absorção linfática intestinal, em relação ao sistema portal hepático normal, sofrendo transporte diretamente para a circulação sistêmica e evitando a primeira passagem pelo fígado. Seleção de lipídios PharmTech: Você pode oferecer al- gum conselho sobre a seleção de lipídios para formulações de canabinoides? McNaughton (Lonza): A seleção dos excipientes se resume ao conhecimento