Pharmaceutical Technology Brasil - Líquidos 2023

Pharmaceutical Technology 16 Edição Especial LÍQUIDOS 2023 A baixa solubilidade é um problema geral no desenvolvimento de medicamentos A solubilidade é um desafio que a maioria dos candidatos a medicamentos recém-descobertos enfrenta, independen- temente da via de administração preten- dida, de acordo com Philip Schäfer, chefe de processos e materiais de formulação da MilliporeSigma, negócio de Ciências da Vida da Merck KGaA. De fato, aproximada- mente 40% dos IFAs do mercado e cerca de 90% daqueles em desenvolvimento são pouco solúveis em água (1). “A abordagem atual de triagem de alto rendimento orientada ao alvo, destinada a identificar mais compostos lipofílicos, combinada à tendência de moléculas maiores e mais complexas, contribui para o desenvolvimento de IFAs com solubili- dade reduzida”, diz Schäfer. Mais especi- ficamente, durante o desenvolvimento de medicamentos, explica Shreya Shah, dire- tora associada de serviços de formulação da LLS Health, muitos alvos moleculares, tais como sítios de ligação de fármacos/ enzimas, são hidrofóbicos. “Como os se- melhantes se atraem, a estrutura principal dos IFAs candidatos também costuma ser hidrofóbica, tornando-os pouco solúveis em meio aquoso”, observa ela. O peso molecular, a estrutura química e a lipofilicidade do grupo químico são fatores-chave que afetam a solubilidade de IFAs de moléculas pequenas, acres- centa Philipp Heller, gerente de projetos de inovação da Evonik Health Care. Ele observa que alguns medicamentos à base de peptídeos também podem sofrer de baixa solubilidade, dependendo de sua composição de aminoácidos, embora as proteínas também apresentem desafios de solubilidade. Altas cargas de fármaco A solubilidade é importante não ape- nas para medicamentos administrados por via oral; também é essencial para formulações parenterais, porque essas soluções de produtos devem estar livres de partículas, observa Schäfer. Isso deve ser alcançado mesmo para produtos de alta concentração – uma tendência crescente de formulação, que aumenta ainda mais a necessidade de alta solubilidade. “Várias estratégias são usadas para melhorar a solubilidade de compostos hidrofóbicos e cada uma apresenta suas limitações. A segurança é sempre uma pre- ocupação fundamental na formulação de novos produtos terapêuticos, mas é ainda mais crucial para formulações parenterais que não passam pelo trato gastrointestinal e são entregues diretamente aos sítios re- ceptores via corrente sanguínea. Portanto, nem todas as estratégias são práticas, especialmente quando os formuladores tentam atingir altas cargas de fármaco, por exemplo, para reduzir a frequência de administração”, comenta Shah. Os excipientes devem fornecer um efeito de blindagem Contornar a barreira hematoencefálica com formulações parenterais também sig- nifica que os excipientes utilizados nessas formulações devem atender aos requisitos de alta qualidade com relação à biocarga, níveis de endotoxinas, etc. “Devido a esse fato”, diz Schäfer, “nem todos os tipos de excipientes que podem aumentar a solubilidade também são adequados para administração parenteral”. Além disso, como muitas formulações parenterais são produtos de alta con- centração, há desafios para aumentar a solubilidade com as quantidades limitadas de excipiente que podem ser usadas, de acordo com Heller. “Para cada IFA específi- co, a hidrofilicidade e a hidrofobicidade de um excipiente ou misturas de excipientes devem ser equilibradas para alcançar alta eficiência de carga e estabilidade da formulação, garantindo ao mesmo tempo a liberação eficiente do IFA da formula- ção”, observa ele. O número limitado de excipientes disponíveis para uso parenteral apenas agrava esse desafio. Por exemplo, Shah explica que quando surfactantes ou cossolventes orgânicos são utilizados para aumentar a solubilidade e permitir altas cargas de fármaco, podem ocorrer problemas de toxicidade e/ou respostas imunogênicas. As ciclodextrinas e outros excipientes que aumentam a solubilidade do IFA formando complexos de inclusão, um processo regido pela ter- modinâmica, também devem ser utilizados em altas concentrações, podendo causar problemas de toxicidade pelo excipiente. A modificação física, como a redução do tamanho da partícula via nanomoagem, pode, em alguns casos, ser uma abordagem eficaz para reduzir as concentrações de excipientes necessárias para aumentar a solubilidade, acrescenta Shah. Ela também observa que as concentrações reduzidas de excipientes podem permitir cargas mais altas de fármaco, pois o IFA permanece em uma dispersão sólido-líquido em vez de ser solubilizado em uma solução aquosa. Excipientes anfifílicos com grupos hidrofílicos e hidrofóbicos que podem ser ajustados funcionam melhor para aumen- tar a solubilidade de IFAs em formulações parenterais.