Pharmaceutical Technology Brasil - Líquidos 2023

Pharmaceutical Technology 17 Edição Especial LÍQUIDOS 2023 Em geral, como a baixa solubilidade em água geralmente é impulsionada pela presença de regiões altamente hidrofóbi- cas nos IFAs, evitar o contato entre essas áreas hidrofóbicas e o ambiente aquoso nas formulações parenterais provou ser uma medida potente para aumentar a solubilidade, observa Schäfer. “Muitos excipientes que aumentam a solubili- dade, consequentemente, compartilham o mesmo modo de ação - um efeito de blindagem das áreas hidrofóbicas”, diz ele. Exemplos incluem transportadores de sílica e micelas poliméricas. Excipientes anfifílicos com grupos hidrofílicos e hidrofóbicos que podem ser ajustadas funcionam melhor para aumen- tar a solubilidade de IFAs em formulações parenterais, observa Heller. Além das micelas poliméricas, ele aponta as prepa- rações de nanopartículas e formulações lipossomais como tendo demonstrado utilidade na solubilização de IFAs de moléculas pequenas e hidrofóbicas. Ele acrescenta, porém, que cargas mais altas de IFAs são tipicamente alcançáveis com micelas e nanopartículas poliméricas. Geralmente, uma extensa triagem experimental é realizada usando uma variedade de excipientes para encontrar a combinação certa, de acordo com Shah. Por exemplo, se o IFA for hidrofóbico e o excipiente for um emulsificante, o IFA será sequestrado no núcleo hidrofóbico do emulsificante. De fato, ela aponta que excipientes com um grupo hidrofóbico e hidrofilicidade suficiente para coexistir em um ambiente aquoso são emulsificantes eficazes e agentes solubilizantes úteis. O polissorbato 20 e o polissorbato 80 são excipientes populares na formulação de terapias parenterais. Os surfactantes polietoxilados e os polietilenoglicóis também foram avaliados quanto à sua capacidade de melhorar a solubilidade nessas aplicações. Uma consideração abrangente na formulação de IFAs pouco solúveis para administração parenteral, enfatiza Shah, é que não existe um excipiente único para todos os casos. “Ainda estão em andamento estudos que visam entender quais propriedades do IFA contribuem para interações ótimas com diferentes excipientes”, observa ela. Heller concorda. “Os excipientes devem ser cuidadosamente escolhidos e ajustados para cada IFA”. Encapsulando IFAs em micelas poliméricas As micelas poliméricas funcionam en- capsulando IFAs pouco solúveis em água em seus núcleos internos, protegendo assim as substâncias medicamentosas do ambiente aquoso. Elas são atraentes por vários motivos, observa Shah, incluindo o fato de que os excipientes poliméricos ten- dem a ter menos problemas de toxicidade e são relativamente seguros em concen- trações mais altas, em comparação com os surfactantes de cadeia pequena. Muitas também são biocompatíveis e formadas a partir de aminoácidos ou outros blocos de construção existentes no corpo humano. De acordo com Schäfer, elas podem a partir de diferentes polímeros, cujas opções mais populares são polietileno glicol, óxido de polietileno, ácido esteárico e G-quitosana. “Todos esses polímeros têm regiões hidrofóbicas que se orientam para os núcleos das micelas e regiões hidrofí- licas que se orientam para o meio aquoso externo”, explica. Os polímeros exibem um comportamento de automontagem desencadeado por forças como interações hidrofóbicas, interações eletrostáticas e complexação. As micelas resultantes são tipicamente menores que 100 nm de diâmetro. Copolímeros dibloco anfifílicos bioa- bsorvíveis, como poli(etilenoglicol)-metil éter-bloco poli(DL-lactídeo) (mPEG-b- -poli(DL-lactídeo) e poli(etileno glicol)- -metil éter-bloco poli(DL-lactídeo-co- -glicolido) são comumente utilizados, de acordo com Heller. Quando formulados com esses polímeros, os IFAs hidrofóbicos se associam aos segmentos hidrofóbicos do polímero lactídeo/glicolido, enquanto os segmentos hidrofílicos do polímero de PEG se organizam no ambiente aquoso circundante. “As micelas ou nanopartículas são for- madas com base no peso molecular dos copolímeros em bloco”, continua Heller. No final, são geradas nanomicelas ou na- nopartículas extremamente pequenas e de grande área superficial que são estabiliza- das coloidalmente pelos segmentos de PEG do polímero hidrofílico externo. O tama- nho e as propriedades físicas das micelas e nanopartículas poliméricas melhoram a solubilidade do IFA e aumentam a expo- sição do IFA aos pacientes, comenta ele. Genexol PM (Samyang Holdings) é um exemplo de um produto comercial de paclitaxel, recentemente introduzido, formulado com micelas poliméricas de mPEG-b-poli(DL-lactídeo) de 20 a 50 nm. Ele oferece, de acordo com Heller, libera- ção sustentada por 48 horas, com melhor solubilidade e eficácia, e toxicidade e hipersensibilidade reduzidas, em compara- ção com formulações mais convencionais que contêm surfactantes. “Micelas poliméricas e nanopartículas poliméricas são preparações atraentes porque combinam alta eficiência de carga, propriedades farmacocinéticas favoráveis