Pharmaceutical Technology Brasil - Líquidos 2023

Pharmaceutical Technology 24 Edição Especial LÍQUIDOS 2023 lulas (1), concorda Jung. O direcionamento de mRNA-LNPs para tecidos ou células específicos pode ser alcançado por meios passivos ou ativos. A maioria dos estudos que investigam formas de direcionar LNPs se concentra no direcionamento passivo por meio da modificação do tamanho, superfície e composição da LNP. A subs- tituição ou adição de uma porção extra (polimérica ou lipídica) também tem se mostrado benéfica para alcançar o direcio- namento passivo para órgãos específicos, de acordo com Mehta. “As abordagens de direcionamento ati- vo se beneficiam da conjugação de compo- nentes lipídicos com pequenas moléculas, anticorpos, proteínas ou aptâmeros”, co- menta Mehta. Ela aponta especificamente para plataformas flexíveis e destaca a plataforma ASSET, desenvolvida no labo- ratório do Prof. Dan Peer, na Universidade de Tel Aviv (2). “Esse tipo de abordagem permite o direcionamento personalizado para qualquer receptor celular e, portanto, qualquer tecido ou órgão”, diz ela. Mehta adverte, no entanto que, embora tenha havido um tremendo impulso (e su- cesso) nessa área nos últimos anos, ainda há um longo caminho a ser percorrido e muitos desafios a serem superados. Indo além dos lipídios Embora os lipídios tenham predomi- nado no espaço de entrega de mRNA, eles não são os únicos materiais que po- dem fornecer uma entrega eficaz dessas substâncias medicamentosas sensíveis e altamente carregadas. Os sistemas híbri- dos de distribuição de lipídios e polímeros, por exemplo, foram desenvolvidos para aproveitar e combinar as vantagens das nanopartículas lipídicas e poliméricas, de acordo com Mehta. “Os polímeros possuem um alto grau inerente de variedade química, que não é viável com lipídios, o que aumenta tremendamente as possibilidades de funções químicas, como promover escape endossomal, liberação controlada de RNA, direcionamento e, por fim, estabilidade”, explicou ela. Os lipídios, por sua vez, apre- sentam grande potencial para aumentar a biodisponibilidade, melhorar os perfis farmacocinéticos e aumentar a biocom- patibilidade. As estratégias investigadas para formu- lar sistemas híbridos incluem lipopoliple- xos, LNPs híbridos e outros. Como exemplo, Mehta observa que a incorporação de polímeros biodegradáveis, como poli(beta- -amino ésteres) em formulações de LNP, leva a uma entrega pulmonar melhorada e específica, destacando o potencial de nanopartículas híbridas de lipídios e po- límeros (3). A Evonik tem um acordo de pesquisa com a Universidade de Stanford para desenvolver e comercializar a tecnologia Charge-Altering Releasable Transporter (CARTs), desenvolvida inicialmente pelo laboratório Waymouth. Esses materiais poliméricos podem efetivamente encap- sular o mRNA e, em seguida, degradar-se rapidamente por meio de uma reação autoimolativa controlada para liberar o mRNA, de acordo com Jung. “A primeira geração de CARTs mostrou eficácia de entrega de mRNA em uma variedade de tipos de células, tanto em modelos in vitro como in vivo”, observa Jung. Ele acrescenta que as gerações sub- sequentes de CARTs, incorporando cadeias laterais lipídicas na estrutura principal do CART (4), mostraram uma eficiência de entrega melhorada. Outras gerações de CARTs que ainda estão em desenvolvi- mento, diz Jung, mostraram capacidades específicas de direcionamento em testes preliminares (5,6) PT Referências 1. Kularatne, R.N.; Crist, R.M.; Stern, S.T.The Future of Tissue-Targeted LipidNanoparticle-Mediated Nucleic AcidDelivery. Pharmaceuticals 2022, 15, 897. https:// doi.org/10.3390/ph15070897 2. Kedmi, R.; Veiga, N; Ramishetti, S. Goldsmith, M.; Ro- senblum, R. et al. AModular Platform for Targeted RNAi Therapeutics. Nature Nanotechnology 2018 13, pp. 214–219 .https://doi.org/10.1038/s41565-017-0043-5. https://www.nature.com/articles/s41565-017-0043-5 3. Yan Cao; Zongxing He; QimingxingChen; Xiaoyan He; Lili Su, et al. Helper-Polymer Based Five-Element Nanoparticles (FNPs) for Lung-Specific mRNADelivery withLong-TermStabilityafterLyophilization.NanoLett. 2022, 22, 16,6580–6589. https://doi.org/10.1021/acs. nanolett.2c01784. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ acs.nanolett.2c01784 4. McKinlay, C.J.; Vargas, J.R.; Blake, T.R.; and Waymouth, R.M. Charge-alteringReleasable Transporters (CARTs) forthe Delivery and Release of mRNA inLiving Animals, PNAS, 2017, Jan. 9, 114(4)E448-E456, https://doi. org/10.1073/pnas.1614193114 5. McKinlay, C.J.; Benner, N.L.; Haabeth,O.A; and Wender, P.A.EnhancedmRNADelivery intoLymphocytesEnabled byLipid-varied Libraries of Charge-altering Releasable Transporters, PNAS. 2018, June 11, 115 (26) E5859- E5866, https://doi.org/10.1073/pnas.1805358115 6. Haabeth, O. A. W.; Lohmeyer, J. J. K.; Sallets, A.; Blake, T.R.; Sagiv-Barfi, I. et al. AnmRNA SARS-CoV-2 Vaccine Employing Charge-Altering Releasable Transporters with a TLR-9 Agonist Induces Neutralizing Antibodies and T Cell Memory. ACSCentral Science 2021 7 (7), 1191-1204DOI:10.1021/acscentsci.1c00361. Brasil