Noticias de la industria
Tendências e desafios na formulação de medicamentos sólidos


Este ano marca o 80º aniversário da criação da povidona. Hoje, esse excipiente é um dos mais conhecidos e utilizados em formulações farmacêuticas. Como foi o início da povidona na indústria e como as formulações evoluíram com as necessidades dos pacientes?

Por: Dra. Krizia M Karry, gerente global técnico e de marketing da divisão Pharma Solutions da BASF

 

Na sua composição, os medicamentos precisam de excipientes farmacêuticos, os quais não têm efeito farmacológico, mas são essenciais para levar a substância ativa ao organismo, cumprindo várias funções de acordo com a necessidade de cada medicamento. Os excipientes podem facilitar a desintegração, permitindo a liberação rápida de ingredientes ativos (APIs), impedir sua oxidação, melhorar e mascarar o sabor e a aparência, funcionar como aglutinantes para produzir comprimidos de alta dureza e podem até solubilizar APIs pouco solúveis em água e outros solventes. Dessa forma, eles têm inúmeras funções de acordo com a necessidade de cada medicamento.

Início da povidona em formulações farmacêuticas

Há mais de 80 anos, os químicos da BASF em Ludwigshafen, Alemanha, dominaram a química do acetileno para produzir, em apenas cinco etapas, um novo monômero chamado N-vinil pirrolidona. De acordo com a patente de 1939 do químico Walter Reppe, a vinil pirrolidona reagiu na presença de um catalisador para formar o polímero que hoje conhecemos como povidona, polivinilpirrolidona ou PVP. Nesse momento, o PVP era aplicado como aditivo na indústria têxtil, devido à sua grande afinidade com os corantes, e como aglutinante e espessante.

Um ano depois, durante a Segunda Guerra Mundial, soldados com grandes feridas foram tratados com plasma sanguíneo para manter o volume de sangue do corpo e minimizar as chances de entrar em choque. No final de 1940, Kollidon® (PVP) da BASF teve sua primeira aplicação medicinal como um substituto sintético do plasma sanguíneo. Seu uso foi simples: o Kollidon® foi combinado com água e sais inorgânicos e utilizado em infusões intravenosas. Quanto maior o conteúdo de PVP, maior a eficácia na manutenção do volume sanguíneo.

Hoje, o PVP tem um ótimo histórico na indústria farmacêutica devido à sua grande variedade de aplicações. Por exemplo, o Kollidon® K30, de baixo peso molecular e baixa viscosidade, é um excelente aglutinante para granulações úmidas com lactose, celulose e outros diluentes, pois permite fácil aplicação e dispersão durante o processo; enquanto o Kollidon® K90, um PVP com maior peso molecular e alta viscosidade, recomenda-se para a formação de grânulos maiores e também para auxiliar na compressão de pós. Ambas as preparações produzem grânulos fortes, embora de tamanhos diferentes, que são utilizados para manipulação de comprimidos de alta dureza.

A povidona é solúvel em água e outros solventes, o que a torna um excipiente versátil para solubilizar pequenas moléculas e antibióticos e na preparação de soluções, xaropes, produtos injetáveis ​​e tópicos. Além disso, sua capacidade de inchar em sua forma reticulada e insolúvel, chamada de crospovidona ou Kollidon® CL, o torna um superdesintegrante, mesmo em concentrações baixas.  

Povidonas e crospovidonas são e continuarão sendo um dos produtos mais importantes e de escolha dos farmacotécnicos, devido ao seu baixo preço, excelente processabilidade, fácil uso na maioria das formas farmacêuticas e seu longo prazo de validade. No entanto, estes materiais têm uma desvantagem conhecida por muitos: em contato com o oxigênio, todas as povidonas e crospovidonas produzem peróxidos. Existem vários métodos para minimizar a quantidade de peróxidos: (1) complexar a povidona com antioxidantes (por exemplo, Kollidon® 30 LP – PVP com baixo teor de peróxido) e (2) o uso de uma super embalagem com várias barreiras que garantem impermeabilidade ao oxigênio e cuja vedação é realizado a vácuo (por exemplo, o conceito PeroXeal® presente na linha Kollidon® da BASF). Assim, a seleção de PVP ou crospovidonas com essas tecnologias é de grande relevância para ativos sensíveis aos peróxidos.

Tendências em produtos farmacêuticos sólidos

Atualmente, os pacientes solicitam produtos sólidos amigáveis ​​e de fácil deglutição, como aqueles que são dispersos na boca (orodispersíveis) ou que são tomados apenas uma vez por dia. Essas necessidades impulsionaram o uso de excipientes inovadores que proporcionam uma boa experiência sensorial (cremosidade ou mascaramento de sabor, por exemplo) ou que prolongam a dissolução do ativo no corpo por 12 ou 24 horas, utilizando polímeros como Kollidon® SR como matriz de liberação ou Kollicoat® SR30D para revestimento de sistemas reservatórios.

Medicamentos orodispersíveis e mini comprimidos

De igual relevância, a expectativa de vida aumentou consideravelmente e com isso, elevou-se o número de pacientes geriátricos. Além deste grupo, existem pessoas que apresentam disfagia e os pacientes pediátricos, em que todos têm dificuldade em engolir comprimidos e cápsulas de tamanho regular. Esse fato desencadeou o desenvolvimento de formulações orodispersíveis e mini comprimidos. O conceito destes produtos é simples: levar o medicamento ao paciente na forma de um comprimido ou grânulos que podem ser administrados diretamente na boca sem a necessidade de água. Estes, quando hidratados com a saliva, rapidamente se dissolvem e se desintegram, dando uma sensação de cremosidade ao paladar, como a de um sorvete.

As formulações e o processo de fabricação de orodispersíveis foram bastante simplificados com o uso de excipientes coprocessados (por exemplo, Ludiflash® - manitol + polivinil acetato + Kollidon CL® SF). Esses excipientes contêm diluentes com boas propriedades sensoriais (por exemplo, refrescantes, doces ou mentolado), super desintegrantes finos que conferem cremosidade (geralmente com tamanho de partícula inferior a 100 µm) e aglutinantes para criar comprimidos fortes, mas com alta porosidade. Da mesma forma, a formulação de mini comprimidos requer o uso de excipientes com compressibilidade ideal e aglutinantes secos eficientes em concentrações muito baixas, para que não aumentem a massa do comprimido; lactose e copovidona são os materiais mais utilizados atualmente (exemplo Ludipress®, coprocessado de altíssima compressibilidade e fluidez, a base de Lactose, Kollidon® 30 e Kollidon® CL).

Mascaramento de sabor

O novo desafio enfrentado pelos formuladores é que dois terços dos ativos na fase experimental e clínica são muito amargos. Um fármaco amargo e com alta solubilidade na saliva (pH 6,2 a 7,6) deve ser mascarada para que o paciente não cuspa o medicamento ou o associe a uma experiência ruim e rejeite o tratamento.

Para produtos com aplicações pediátricas e / ou orodispersíveis, esse é um desafio. É por causa dessa necessidade que as empresas fornecedoras de excipientes continuam inovando. O Kollicoat® Smartseal é um copolímero formador de filme à base de metacrilato de metila projetado para ser insolúvel na saliva e assim, mascarando o sabor de maneira eficiente, e completamente e imediatamente solúvel no sistema pH gástrico. Dessa forma, grânulos contendo fármacos amargos serão hidratados para permanecerem cremosos, mas eles só se dissolverão instantaneamente no estômago (meio ácido com pH menor que 5,5).

Fabricação contínua ou continuos manufacturing

Outra tendência global é o interesse na fabricação contínua. Isso aborda a necessidade de acelerar o processo de desenvolvimento e simplificar os processos de fabricação para obter uma produção mais competitiva e eficiente em termos de espaço e recursos. A manufatura continua pode ser definida como a integração das operações em um único sistema de produção, para que a matéria-prima seja processada continuamente até se tornar um produto final. E isso não significa que um produto seja fabricado 24 horas por dia. Por exemplo, na fabricação contínua de comprimidos por compressão direta, os alimentadores gravimétricos serão integrados a um misturador contínuo, que garante uniformidade dos pós, os quais são transportados continuamente até uma compressora para que então seja efetuada a compressão do material. O processo de revestimento pode até ser integrado, mas poucas empresas optaram por isso devido a limitações em termos de equipamento.

A fabricação contínua acelera o desenvolvimento do produto, uma vez que não há expansão para produzir lotes maiores. Os lotes de 10, 500 ou 2000 Kg são fabricados no mesmo equipamento, pois o tamanho do lote é definido pelo ajuste do tempo de fabricação. Em um processo com um fluxo de massa total de 50 Kg / h (quilogramas por hora), um lote de desenvolvimento de 5 kg é fabricado em menos de 1 hora, enquanto um lote comercial de 2000 kg no mesmo equipamento requer 40 horas ou 5 turnos de 8 horas. Essa vantagem de poder definir diferentes tamanhos de lote com o mesmo equipamento não apenas acelera o desenvolvimento do produto, mas também confere flexibilidade à cadeia de suprimentos para responder rapidamente às mudanças na demanda.

Em termos de qualidade, esses processos são automatizados para responder à variabilidade do alimentador, reajustando o fluxo de massa dos componentes ou rejeitando comprimidos individuais com baixo ou alto teor, e são avaliados com relação aos atributos críticos de qualidade em tempo real. Este último reduz o tempo para revisar o lote depois que ele é fabricado e pode até tornar obsoletos os laboratórios de controle de qualidade, caso as estratégias de liberação em tempo real ou real time release forem implementadas.

Atualmente, existem cinco produtos no mercado baseados na fabricação contínua e muitos outros com liberação em tempo real. O desafio é que os excipientes se adaptem ao processo em termos de vazão, compressibilidade, índice de aderência e permeabilidade, sem alterar a formulação em sua segurança, qualidade e eficácia.

As opções de excipiente continuarão a crescer à medida que novos desafios existirem. Apesar de seu amplo uso em medicamentos, eles geralmente são um dos sistemas menos compreendidos. O acoplamento às tendências mencionadas, juntamente com a necessidade de inovação, exige a colaboração entre formuladores e fornecedores. Assim como inovamos com o PVP há 80 anos, a BASF continua comprometida em atender às necessidades da indústria farmacêutica e indiretamente dos pacientes, oferecendo soluções para liberação instantânea e modificada, cápsulas moles, solubilização de medicamentos e formulações de produtos tópicos, como cremes, géis, supositórios entre outros.

EDIÇÕES VR DO BRASIL
Rua Acuti, 328 - sala 4 – (CEP 04810-160) – Cidade Dutra – São Paulo / SP – Brasil (55-11) 5505-7088 / (55-11) 5103-0423